クロスオーバーデザインについての、備忘録も兼ねた勉強メモ。
あくまで「基礎」ということで、実薬の効果を示すためのプラセボ対象２×２デザインを例にとります。
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クロスオーバーデザインとはどのようなデザインか？
2群比較において、第１群に対してはプラセボ→実薬、第２群に対しては実薬→プラセボを投与する試験となります。比較は両軍それぞれの「実薬投与時」−「プラセボ投与時」を比較します。あくまでも第１群と第２群の比較を行うことに留意してください。（両群の「実薬投与時」−「プラセボ投与時」を併合することはできません。）
比較の方法は「クロスオーバーデザインでは何をどのように比較しているのか？」をご参照ください。
上図の「Washout」期間とは、第I期に投与した薬の効果が切れるまでの期間です。この期間をしっかりとおかないと、第II期の効果に第I期に投与した治験薬の効果が乗ってしまいます。第II期に残った第I期の効果のことを「持ち越し効果（carry over effect）」と呼び、除去しないと正しい結果を得ることができません。EMAの同等性試験ガイドライン（引用文献１）によるとWashout期間は少なくとも半減期の5倍は必要とのことです。（ちなみに、第I期がプラセボでもWashout期間は必要です。プラセボにも効果があると考えますので、間違えないようにしてください。）
クロスオーバーデザインのメリットは？
同一被験者のデータを引くため、個体間分散を打ち消せること（精度の向上）がメリットとなります。このことは、必要症例数を少なくすることが可能となることを意味します。その為、クロスオーバーデザインは症例を集めにくい疾患などの試験に用いられます。
クロスオーバーデザインの注意点は？
症例数を少なくできるのは大きなメリットですが、注意点もあります。
- 短期間で治癒または軽快する疾患には使えない
- 試験期間が長くなる。（脱落が多い。被験者管理が大変。）
＜短期間で治癒または軽快する疾患には使えない＞
第I期で治癒してしまっては、第II期の試験ができません。軽快して状況が変化してしまうような場合も、比較可能性を失います。第I期で治療効果がみられた場合も、第II期開始時には元の状態に戻っていることが必要です。慢性疾患のコントロールや、回復・軽快までに１年などの長期間を要する疾患にクロスオーバーデザインは向いていると言えるでしょう。
＜試験期間が長くなる。（脱落が多い。被験者管理が大変。）＞
一人に２種の治験薬を投与、さらにWashout期間も入ることから、必然的に試験期間は長くなります。試験は長ければ長いほど、脱落が多くなってしまうため、被験者の管理が大変になります。そもそも長時間となると、被験者のリクルートが困難になってくるかもしれません。
クロスオーバーデザインのメリットは被験者数を減らせる事でしたが、それは試験における１例の価値が大きくなるとも言えます。にもかかわらず、脱落する可能性が高くなってくるデザインというのは、クロスオーバーデザインの大きなジレンマです。
クロスオーバーデザインはどのような時に用いるのか？
先のメリットの項でも述べましたが、被験者数が少なくて済むため、被験者を集めにくいような対象疾患の時に用います。しかしながら、デメリットの項で述べたとおり、（少数症例とは相性の悪い）脱落数の増加が見込まれます。
これらのことを考えますと、患者の少ない疾患など被験者のリクルートが困難な場合がクロスオーバーデザインを用いるべき時となります。言い換えると、クロスオーバーデザインでないと臨床試験が成り立たない場合についてのみ、用いるデザインと言えます。単に被験者数を少なくしたいから（費用を抑えたいから）、という理由で用いるデザインでは無いと考えられます。
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今回はここまでです。
次回は２回目「クロスオーバーデザインでは何をどのように比較しているのか？」になります。
【引用文献】
１）EMA、「GUIDELINE ON THE INVESTIGATION OF BIOEQUIVALENCE」、20Jan2010
